Síntesis de nucleósidos carbocíclicos
La síntesis de nucleósidos carbocíclicos es un tema de gran interés que ha sido muy desarrolladodurante los últimos años debido a la importancia de estos compuestos como agentes antivirales yantitumorales. La idea original en la que se basó el diseño de esta familia de compuestos es el aumento dela estabilidad de la unión glicosídica C-N produciendo los menores cambios estructurales posibles. Essabido que la conformación juega un papel muy importante en la modulación de la actividad biológica deuna droga. Debido a la ausencia del átomo de oxígeno del anillo furanósico, la conformación de loscarbanucleósidos suele diferir de la que presentan los nucleósidos convencionales en solución y, por estemotivo, en general son menos efectivos. lnspirados en la estructura cristalina del nucleósido carbocícliconatural neplanocina C (147), se sintetizaron carbanucleósidos conformacionalmente restringidos con unsistema bicíclico[3.1.0]hexano como unidad de pseudoazúcar los cuales eran capaces de imitar a laconformación de los nucleósidos convencionales. En esta tesis se sintetizaron por primera vez nucleósidos carbocíclicos conformacionalmenterestringidos construidos con un sistema 6-oxabicíclico[3.1.0]hexano como unidad de pseudoazúcar. Sepresenta la sintesis de 5'-nor-2',3'-didesoxiderivados de neplanocina C diseñados como inhibidores de laenzima S-adenosil-L-homocisteína hidrolasa. Se presenta también la primera síntesis enantioselectiva deneplanocina C (147) y del isómero no natural de neplanocina F (207), otro componente de la familia denucleósidos carbocíclicos naturales conocida con el nombre de neplanocinas. Por otro lado, (N)-metano-carba-timidina (7) es un nucleósido carbocíclico muy potente como agenteantiherpético, más efectivo en ensayos in vitro que las drogas utilizadas en la actualidad para el tratamientode estas infecciones. Se realizó la sintesis enantioselectiva de 2'-desoxiderivados de neplanocina C con elobjeto de evaluar su efectividad como agentes antivirales y como bloques de construcción deoligonucleótidos modificados. Por último. se presenta la primer síntesis enantioselectiva de (1R,2R,5S)-1{5-(Hidroximetil)biciclo[3.1.0]hex-3-en-2-il}-5-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona (310) y de (1R,2R,5S)-1-{ 5-(Hidroximetil)biciclo[3.1.0]hex-2-il}-5-metil-5,3-dihidropirimidina-2,4-diona ((—)-156) diseñados comoanálogos de d4T (311) y 2'-desoxitimidina (145) y como herramientas para el estudio de la preferenciaconformacional de las enzimas involucradas en la activación in vivo de 7. En todos los casos se utilizó unaestrategia convergente a través de una reacción de tipo Mitsunobu como método de acoplamiento del anillocarbocíclico y la base purinica o pirimidínica.
| Main Author: | |
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| Other Authors: | |
| Format: | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis biblioteca |
| Language: | spa |
| Published: |
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
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| Subjects: | NUCLEOSIDOS, CARBOCICLICOS, NEPLANOCINA, ENENTIOSELECTIVIDAD, AGENTES ANTIVIRALES, CARBOHIDRATOS, CARBOCYCLIC, NUCLESIDES, NEPLANOCIN, ENENTIOSELECTIVITY, CARBOHYDRATES, ANTIVIRAL AGENTS, |
| Online Access: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3480_Comin http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n3480_Comin_oai |
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| Summary: | La síntesis de nucleósidos carbocíclicos es un tema de gran interés que ha sido muy desarrolladodurante los últimos años debido a la importancia de estos compuestos como agentes antivirales yantitumorales. La idea original en la que se basó el diseño de esta familia de compuestos es el aumento dela estabilidad de la unión glicosídica C-N produciendo los menores cambios estructurales posibles. Essabido que la conformación juega un papel muy importante en la modulación de la actividad biológica deuna droga. Debido a la ausencia del átomo de oxígeno del anillo furanósico, la conformación de loscarbanucleósidos suele diferir de la que presentan los nucleósidos convencionales en solución y, por estemotivo, en general son menos efectivos. lnspirados en la estructura cristalina del nucleósido carbocícliconatural neplanocina C (147), se sintetizaron carbanucleósidos conformacionalmente restringidos con unsistema bicíclico[3.1.0]hexano como unidad de pseudoazúcar los cuales eran capaces de imitar a laconformación de los nucleósidos convencionales. En esta tesis se sintetizaron por primera vez nucleósidos carbocíclicos conformacionalmenterestringidos construidos con un sistema 6-oxabicíclico[3.1.0]hexano como unidad de pseudoazúcar. Sepresenta la sintesis de 5'-nor-2',3'-didesoxiderivados de neplanocina C diseñados como inhibidores de laenzima S-adenosil-L-homocisteína hidrolasa. Se presenta también la primera síntesis enantioselectiva deneplanocina C (147) y del isómero no natural de neplanocina F (207), otro componente de la familia denucleósidos carbocíclicos naturales conocida con el nombre de neplanocinas. Por otro lado, (N)-metano-carba-timidina (7) es un nucleósido carbocíclico muy potente como agenteantiherpético, más efectivo en ensayos in vitro que las drogas utilizadas en la actualidad para el tratamientode estas infecciones. Se realizó la sintesis enantioselectiva de 2'-desoxiderivados de neplanocina C con elobjeto de evaluar su efectividad como agentes antivirales y como bloques de construcción deoligonucleótidos modificados. Por último. se presenta la primer síntesis enantioselectiva de (1R,2R,5S)-1{5-(Hidroximetil)biciclo[3.1.0]hex-3-en-2-il}-5-metil-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona (310) y de (1R,2R,5S)-1-{ 5-(Hidroximetil)biciclo[3.1.0]hex-2-il}-5-metil-5,3-dihidropirimidina-2,4-diona ((—)-156) diseñados comoanálogos de d4T (311) y 2'-desoxitimidina (145) y como herramientas para el estudio de la preferenciaconformacional de las enzimas involucradas en la activación in vivo de 7. En todos los casos se utilizó unaestrategia convergente a través de una reacción de tipo Mitsunobu como método de acoplamiento del anillocarbocíclico y la base purinica o pirimidínica. |
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