Regioselectividad O3/O4 de reacciones de glicosidación. Aceptores de glicosilo derivados de D-galactosa, D-glucosa y D-alosa. Estudio experimental y teórico

La regioselectividad de las reacciones de glicosidación habitualmente se controla utilizando aceptores de glicosilo con todos los OH protegidos, excepto aquel que va a participar de la unión glicosídica. La síntesis de estos derivados usualmente requiere varios pasos, en detrimento del rendimiento global. Una alternativa es utilizar derivados con más de un OH libre y aprovechar sus diferencias de reactividad para efectuar glicosidaciones regioselectivas. La predicción de la selectividad de estas reacciones, es entonces, un tema de particular interés para contribuir al diseño racional de estrategias de síntesis minimizando la cantidad de grupos protectores, y por ende, mejorando los rendimientos. En este trabajo de Tesis nos propusimos comparar la reactividad diferencial de los O-3 y O-4 de derivados de D-Galp, D-Glcp y D-Alop en reacciones de glicosidación, con distintos donores de glicosilo y comparar los resultados experimentales con los obtenidos por modelado molecular, con el objetivo de explicarlos y poder predecir la regioselectividad de reacciones similares. En primer lugar se realizó un estudio conformacional exhaustivo de - y -D-Galp en la conformación 4C1, tanto en vacío como simulando la presencia de agua. A partir de los 729 confórmeros posibles, se optimizó primero por mecánica molecular (MM3), y luego mediante DFT-B3LYP y DFT-M06-2X al nivel 6-311+G**, en vacío y con el agregado de dos variantes de modelos de solvente continuo (PCM y SMD). De ese modo, se obtuvieron unos 100 confórmeros distintos en vacío, con un rango de energías de 14 kcal/mol. El número de confórmeros se multiplicó por 3 o 4, mientras el rango de energía bajó a ca. 9 kcal/mol al utilizar los modelos de solvente. Se concluyó que los cálculos que mejor reproducen los resultados experimentales son los que combinan el funcional M06-2X con el modelo de solvente SMD. Para los estudios experimentales de regioselectividad se sintetizaron como aceptores de glicosilo los metil glicósidos de D-glucosa, D-galactosa y D-alosa protegidos en O-2 y O-6 con grupos bencilos y benzoilos. Se realizaron reacciones de glicosidación entre estos aceptores y diferentes donores de galactosilo. Los productos crudos de reacción se analizaron por RMN y luego se purificaron por cromatografía para aislar los regioisómeros obtenidos, caracterizarlos espectroscópicamente y cuantificar los productos en base a señales diagnósticas observadas en los espectros de RMN. Así, para cada par donor-aceptor se obtuvo una relación de productos de glicosidación regioisoméricos que responde a reactividad relativa de O-3 y O-4. Paralelamente, se modelaron análogos de los aceptores de glicosilo, en los cuales los grupos bencilo y benzoílo se reemplazaron por grupos metilo y acetilo, respectivamente, utilizando DFT con los funcionales B3LYP y/o M06-2X. Tras determinar las conformaciones más estables para cada derivado, se estudiaron tres factores que podrían ayudar a predecir la regioselectividad: a) la energía de los intermediarios catiónicos producidos por cada regioisómero al reaccionar con un catión metilo; b) la distribución de cargas en O-3 y O-4 en los distintos confórmeros de cada aceptor, ponderada según su población; y c) los índices nucleófílicos de Fukui para esas mismas dosposiciones, también teniendo en cuenta las poblaciones. Al comparar con los resultados experimentales la mejor coincidencia se observó con los índices de Fukui, aunque en algunos casos hay factores sutiles que impiden predecir totalmente el resultado experimental a partir del cálculo.

Bibliographic Details

Main Author:	Del Vigo, Enrique Andrés
Other Authors:	Marino, María Carla
Format:	info:eu-repo/semantics/doctoralThesis biblioteca
Language:	spa
Published:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Subjects:	ACEPTORES DE GLICOSILO, DONORES DE GLACTOSILO, D-GALACTOSA, D-GLUCOSA, D-ALOSA, REGIOSELECTIVIDAD, CONFORMACION, MODELADO MOLECULAR, ROTAMEROS, INDICE DE FUKUI, GLYCOSYL ACCEPTORS, GALACTOSYL DONORS, D-GALACTOSE, D-GLUCOSE, D-ALLOSE, REGIOSELECTIVITY, CONFORMATION, MOLECULAR MODELING, ROTAMERS, FUKUI INDEXES,
Online Access:	https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7007_DelVigo http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n7007_DelVigo_oai
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