Rol de Tristetraprolina (TTP) en la diferenciación y funcionalidad del epitelio mamario
El desarrollo de la glándula mamaria es un proceso complejo de múltiples etapas. Delembarazo a la lactancia, el crecimiento lóbulo-alveolar es seguido por la diferenciación completadel epitelio mamario, responsable de la producción y secreción de leche. Al destete se produceun cambio rápido en la señalización de supervivencia a muerte celular que involucra la expresióny actividad de factores pro-inflamatorios. El control de la vida media del ARNm juega un papel central en el desarrollo normal y laenfermedad: varias condiciones patológicas, como la inflamación y el cáncer, se encuentranfuertemente correlacionadas con la desregulación en la estabilidad del mRNA de genes proinflamatorios. Durante la inflamación, TTP (codificada por el gen Zfp36) actúa como reguladornegativo de la inflamación, desestabilizando ARNm que codifica para citoquinas inflmatoriascomo TNFα e Interleuquina 6 (Il6). Además, a pesar de que el contexto en el cual la actividad de TTP ha sido más estudiada es en la respuesta inflamatoria, actualmente existen claras evidenciasde que esta proteína previene la progresión tumoral inhibiendo la expresión de factores proangiogénicosy proteasas de matriz. Los resultados mostrados en esta Tesis indican que TTP se expresa en la mama normalhumana y murina, particularmente en el epitelio diferenciado. También observamos que, almenos en la glándula mamaria de ratón, durante la lactancia se induce la expresión de Zfp36 através de la activación de STAT5a. Para demostrar que TTP es relevante en el mantenimiento delamamantamiento utilizamos ratones doble-transgénicos en los cuales la expresión de larecombinasa Cre en la mama luego del parto resulta en la deleción de Zfp36. Se analizaronmuestras de tejidos tomados a diferentes tiempos de lactancia y luego del destete de las crías. Elanálisis de los mismos muestra en los animales experimentales alteraciones morfológicas de losalvéolos partir de los 10 días de amamantamiento, así como una mayor deposición de colágenoluego del retiro de la crías. Por inmuno-histoquímica, hallamos evidencias del adelantamiento dela involución por la presencia caspasa-3 clivada, así como un aumento en los niveles de STAT3fosforilado. Finalmente, por qRT-PCR cuantitativa detectamos un aumento de expresión de lascitoquinas inflamatorias LIF, Il6 y TNFα durante la lactancia. En conjunto, estas observacionesindican que la ausencia de TTP promueve el inicio de la involución mamaria. Por lo tanto la presencia de esta proteína contribuye significativamente al mantenimiento de la lactancia,previniendo el desarrollo de eventos pro-inflamatorios que desencadenan la involución mamaria. Teniendo en cuenta que el escenario pro-inflamatorio que se genera luego del destete estaríaasociada a una ventana de mayor riesgo de desarrollo de cáncer en los años posteriores al parto,la presencia de TTP en la en la glándula normal diferenciada estaría también asociada a suactividad supresora tumoral en este tejido.
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| Format: | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis biblioteca |
| Language: | spa |
| Published: |
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
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| Subjects: | TRISTETRAPROLINA, GLANDULA MAMARIA, LACTANCIA, APOPTOSIS, CITOQUINAS INFLAMATORIAS, TRISTETRAPROLIN, MAMMARY GLAND, LACTATION, INFLAMMATORY CYTOKINES, |
| Online Access: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5668_Goddio http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n5668_Goddio_oai |
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