Identificación de ejes quimiotácticos que guían células madre mesenquimales al estroma tumoral en adenocarcinomas mamarios
El crecimiento tumoral depende en gran medida en la interacción de las células tumorales con elmicroambiente que las circunda. Entre otras células que componen el estroma tumoral seencuentran precursores locales y precursores estromales o células madre mesenquimales (MSCs) que se alojan en el tumor tras ser reclutadas desde la médula ósea. En base a esto surgela pregunta: ¿cuáles de los factores del microambiente tumoral son los responsables de lamigración de MSCs provenientes de médula ósea? Utilizando un modelo in vitro del microambiente tumoral representado por medioscondicionados (MC) por muestras humanas de adenocarcinomas mamarios realizamos unestudio proteómico de citoquinas y quimioquinas sobre 8 muestras tumorales, destacándose IL-6, GRO, IL-8 y MCP-1 como los factores más representados de los medios condicionados portumores, siendo el perfil muy similar entre todas las muestras tumorales. En busca de unmodelo que remede el aporte de factores quimiotácticos por parte de los tumores humanos, secrecieron tumores ortotópicos en ratones nude combinando una línea tumoral mamariahumana con fibroblastos humanos adultos. Utilizando este modelo, se logró cuantificar las MSCsllegadas tras migración local luego de ser inyectadas de modo peritumoral. En una validación técnica y funcional in vitro, IL-6 resultó ser quimiotáctico para MSCs pero enconcentraciones mucho mayores a las encontradas en los tumores; sin embargo no se descartaun rol de IL-6 directo o indirecto. Por otra parte los ejes quimiotácticos de GRO, IL-8 y MCP-1 norevelaron un aporte significativo sobre la migración de MSCs. Por otro lado, de un análisis estadístico y funcional comparando los MC provenientes detumores y tejidos adyacentes libres de patología, resultó una lista de factores diferencialmenterepresentados de los cuales MIP-3α o proteína inflamatoria de macrófagos 3 alfa surge como elfactor más relevante como posible mediador del reclutamiento de las MSCs hacia el tumor. Lavalidación funcional del eje quimiotáctico MIP-3α / CCR6 sugiere que este eje estaríainvolucrado, al menos en parte, en la migración de MSCs hacia tumores. En suma, hemos logrado identificar un factor relevante para la modulación de la migración delas MSCs hacia el tumor, factible de ser utilizado en estudios posteriores para el diseño deterapias celulares contra el cáncer.
| Main Author: | |
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| Format: | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis biblioteca |
| Language: | spa |
| Published: |
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
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| Subjects: | MSCS, CANCER DE MAMA, MICROAMBIENTE TUMORAL, QUIMIOTAXIS, ARREGLOS DE ANTICUERPOS, MIP-3ALFA, HOMING (O ALOJAMIENTO), MIGRACION, BREAST CANCER, TUMOR MICROENVIRONMENT, CHEMOTAXIS, ANTIBODY ARRAYS, HOMING, MIGRATION, |
| Online Access: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5518_Sganga http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n5518_Sganga_oai |
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