Fisicoquímica del agua en la superficie proteica y su protagonismo en la unión de carbohidratos

La formación de complejos biomoleculares (receptor-ligando), es un proceso que comprendenumerosos aspectos físico-químicos, como la formación de diferentes tipos deinteracciones entre la proteína y su ligando y el cambio en la estructura de solvatación enlas superficies de contacto de ambas moléculas. Un importante desafío consiste en comprenderel papel de las moléculas de agua en el proceso de unión, dado que muchasde estas pueden ser desplazadas desde el sitio de unión hacia el seno del solvente,mientras que otras pueden permanecer fuertemente unidas en el mismo, puenteandola interacción entre la proteína y el ligando. Por otra parte, el desplazamiento deaguas juega también un rol clave en la determinación del resultado termodinámico delproceso de unión. El rol de la estructura de solvente en las lectinas, que comprenden todas las proteínasde unión/reconocimiento de carbohidratos sin actividad enzimática, es particularmenterelevante en el proceso de reconocimiento, debido a la naturaleza hidrofílica del ligando y elsitio de unión. En este contexto, el presente trabajo de tesis doctoral, pone a prueba lahipótesis de que la estructura del solvente en el sitio de unión a carbohidratos (CBS)de lectinas, guarda una relación con la forma y las interacciones del complejo lectinacarbohidratoresultante, y por lo tanto, se puede utilizar para predecir su modo deunión. Para ponerla a prueba, se plantean los siguientes objetivos: (I) Empleando simulaciones de Dinámica Molecular en solvente explícito, en combinacióncon un análisis termodinámico estadístico, desarrollar y contribuir a la hipótesis detrabajo de que la estructura formada por las moléculas de agua presentes en el sitiode reconocimiento de carbohidratos en el receptor libre, emulan la posición de losgrupos funcionales polares del ligando (en particular los hidroxilos u OHs) cuando seforma el complejo. (II) Combinando el análisis mencionado en el ítem I) con métodos de punto final para elcálculo de la energía libre proteína-ligando, se estudió la base estructural subyacentea la selectividad epimérica mostrada por lectina del hongo Agaricus bisporus (ABL), lacual muestra dos sitios de unión a carbohidratos bien diferenciados (CBS-A y CBSB ) que se encuentran en el mismo dominio, en donde la evidencia experimentalmuestra que cada uno de ellos es capaz de discriminar entre los epímeros, N-Acetil-DGalactosaminay N-Acetil-D-Glucosamina. (III) Finalmente, utilizando la información de la estructura de solvente, se ha desarrolladoun esquema de Docking Molecular modificado que proporciona una mejorasignificativa en términos de exactitud (la relación entre el complejo predicho y laestructura de referencia cristalográfica) y precisión (discriminación entre el resultado verdadero de los falsos positivos) en la predicción de la estructura de complejoslectina-carbohidratos.

Bibliographic Details

Main Author:	Gauto, Diego F.
Other Authors:	Martí, Marcelo
Format:	info:eu-repo/semantics/doctoralThesis biblioteca
Language:	spa
Published:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Subjects:	LECTINAS, CARBOHIDRATOS, SITIOS DE HIDRATACION, DINAMICA MOLECULAR, DOCKING, TERMODINAMICA, LECTINS, CARBOHYDRATES, WATER SITES, MOLECULAR DYNAMICS, TERMODYNAMICS,
Online Access:	https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5431_Gauto http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n5431_Gauto_oai
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