Resistencia constitutiva y adquirida al tratamiento hormonal de carcinomas mamarios murinos

Los mecanismos por los cuales los estrógenos y los progestágenos, a través de sus respectivos receptores (RE y RP), participan en el desarrollo y crecimiento del cáncer de mama es un tema de gran interés ya que su detección se utiliza como factor pronóstico y orienta la terapéutica hacia una de tipo hormonal. En nuestro laboratorio se ha desarrollado un modelo experimental de adenocarcinomas mamarios murinos inducidos por acetato de medroxiprogesterona (MPA) en ratones hembras vírgenes de la cepa BALB/c. Se establecieron líneas tumorales hormono-dependientes (HD) y hormono-independientes (HI) que expresan RE, alfa (REα) y beta (REβ), y las dos isoformas del RP (RPA y RPB). Los tumores HI se clasifican en respondedores (sensibles) y resistentes a la terapia con antiprogestágenos. Hemos generado a su vez por presión selectiva variantes tumorales con resistencia adquirida a los mismos. Utilizando tres familias tumorales de este modelo, demostramos que los tumores sensibles expresan mayor nivel de RPA que de RPB, mientras que lo opuesto se observa en los resistentes. Esta diferencia sería un posible marcador para discriminar un tumor sensible de uno resistente. Pudimos determinar que la resistencia adquirida puede revertir ya sea por tratamiento hormonal, o por cultivo y en todos los casos esta reversión se ve acompañada de la reexpresión de RPA. Demostramos que el silenciamiento de RPA en los tumores con resistencia adquirida se debe a metilación del promotor de PRA y que el tratamiento con el agente desmetilante 5azadC desensibiliza los tumores al antiprogestágeno. No hemos podido hasta el momento dilucidar cuál es el mecanismo que silencia la expresión de RPA en los tumores con resistencia adquirida, sin embargo la plasticidad que observamos en la expresión de esta isoforma nos hace pensar que se trataría de algún otro mecanismo epigenético. La fuerte correlación que hemos observado a lo largo de este trabajo de investigación entre la expresión de RPA y la sensibilidad a los antiprogestágenos sugieren que la terapia con antiprogestágenos debería ser considerada como posible tratamiento para tumores de mama con alta expresión de RPA.

Bibliographic Details

Main Author:	Wargon, Victoria
Other Authors:	Lanari, Claudia L. M.
Format:	info:eu-repo/semantics/doctoralThesis biblioteca
Language:	spa
Published:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Subjects:	RESISTENCIA HORMONAL ADQUIRIDA, AKT, ANTIPROGESTAGENOS, CANCER DE MAMA, RESISTENCIA HORMONAL CONSTITUTIVA, ERK, METASTASIS, ISOFORMAS DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA, METILACION, INHIBIDORES DE LAS DNMTS, ACQUIRED HORMONE RESISTANCE, ANTIPROGESTINS, BREAST CANCER, DE NOVO HORMONE-RESISTANCE, PROGESTERONE RECEPTOR ISOFORMS, TUMOR REGRESSION, DNA-METHYLATION, DNMT INHIBITORS,
Online Access:	https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4744_Wargon http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n4744_Wargon_oai
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