Diseño y síntesis de inhibidores del camino biosintético de tripanotiona

En este trabajo de Tesis se planteó como objetivo el diseño y la síntesis de nuevos compuestos que pudieran actuar como inhibidores de las enzimas presentes en el camino biosíntético de tripanotiona (N1,N8-bis-(glutationil)espermidina). Este es un metabolito que se encuentra únicamente en parásitos de la familia de los tripanosomátidos, los cuales son agentes causantes de varias tripanosomiasis y leishmaniasis, enfermedades endémicas que afectan aproximadamente a 12 millones de individuos en el mundo. Las enzimas responsables de la biosíntesis de tripanotiona son glutationilespermidina sintetasa (GspS) y tripanotiona sintetasa (TryS), las cuales se encuentran exclusivamente en parásitos de esta familia. El diseño de inhibidores potenciales de estas enzimas se basó, en una primer etapa, en análogos estructurales de su sustrato natural glutatión (γ-L-glutamil-L-cisteinilglicina). Luego de su síntesis, estos compuestos se evaluaron tanto como inhibidores de las enzimas aisladas, así también como inhibidores del crecimiento parasitario de Trypanosoma cruzi, el agente responsable de la enfermedad de Chagas. En una segunda etapa el diseño y la síntesis de inhibidores se basó en análogos del estado de transición de las enzimas en cuestión, incorporando en la estructura de los nuevos análogos un grupo fosfinato como mimético del estado de transición tetraédrico de una ligasa C:N. Estos compuestos también se evaluaron como inhibidores de la actividad enzimática de GspS y TryS de distintos parásitos de la familia de los tripanosomátidos, siendo potentes inhibidores de las mismas. Finalmente, esta actividad inhibitoria enzimática tuvo una muy buena correlación con ensayos de inhibición del crecimiento de amastigotes de T. cruzi¸ la forma clínicamente más relevante del parásito.

Bibliographic Details

Main Author:	Ravaschino, Esteban Luis
Other Authors:	Rodríguez, Juan Bautista
Format:	info:eu-repo/semantics/doctoralThesis biblioteca
Language:	spa
Published:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Subjects:	TRYPANOSOMA CRUZI, TRIPANOTIONA, TRIPANOSOMATIDOS, GLUTATIONILESPERMIDINA SINTETASA, TRIPANOTIONA SINTETASA, FOSFINOPEPTIDOS, TRYPANOTHIONE, TRYPANOSOMATIDAE, GLUTATHIONYLSPERMIDINE SYNTHASE, TRYPANOTHIONE SYNTHASE, PHOSPHONOPEPTIDE,
Online Access:	https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4051_Ravaschino http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n4051_Ravaschino_oai
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