Simulación computacional de reactividad química en biomoléculas

Los objetivos principales de esta tesis han sido (i) implementar un método cuántico clásico (QM-MM) y (ii) la aplicación de esquemas de simulación computacional clásicos y QMMM al estudio de la reactividad química en biomoléculas. Respecto al primer objetivo, hemos implementado exitosamente un método híbrido QMMM basado en la teoría de los funcionales de la densidad (DFT), desarrollado para simular reactividad química en medios complejos. En particular, éste método es adecuado para el estudio de sitios activos enzimáticos o solutos en fases condensadas. El método combina una descripción basada en la mecánica cuántica (QM) para el soluto, con un tratamiento clásico (MM) del medio. El subsistema QM es descripto a nivel DFT, mediante la implementación del eficiente programa de bases numéricas SIESTA, mientras que el entorno se describe utilizando la parametrización clásica basada en el campo de fuerzas Amber. El segundo objetivo se ha logrado mediante la aplicación de dicha metodología a la investigación de tres problemas biológicos. Nuestra meta fue arrojar luz en las bases moleculares de los efectos del entorno y obtener nuevos resultados no obtenibles sólo de la experimentación. En primer lugar, hemos llevado a cabo cálculos sobre un sistema bien conocido para validar nuestro método, la conversión de corismato a prefenato catalizada por la enzima corismato mutasa del Bacilus subtilis. Hemos predicho correctamente tanto los factores energéticos como entrópicos experimentales para la actividad catalítica de esta enzima. Seguidamente, hemos llevado a cabo cálculos computacionales de la reacción de detoxificación del NO catalizada por la enzima hemoglobina truncada N (trHbN) oxigenada del Mycobacterium tuberculosis. Nuestros resultados sugieren que la dinámica de la enzima conlleva a un mecanismo de regulación de entrada selectiva de los ligandos O2 y NO y que la reacción química es catalizada por el grupo hemo solamente. Finalmente, hemos investigado la reacción de hidroxilación llevada a cabo por la enzima binuclear de cobre monooxigenasa −hidroxilante de peptidil-glicinas (PHM), concluyendo que la especie activa capaz de abstraer el átomo HA del sustrato es [CuO]+2 y que el proceso ocurre concertadamente y sin energía de activación.

Bibliographic Details

Main Author:	Crespo, Alejandro
Other Authors:	Estrin, Darío A.
Format:	info:eu-repo/semantics/doctoralThesis biblioteca
Language:	spa
Published:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Subjects:	DFT, QM-MM, SIESTA, AMBER, CORISMATO MUTASA, TRHBN, PHM, CHORISMATE MUTASE,
Online Access:	https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3912_Crespo http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n3912_Crespo_oai
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