Acción del antiestrógeno Nafoxidina y del inhibidor tisular de metaloproteinasas-1 (TIMP-1) en la angiogénesis tumoral
La terapia antiangiogénica se basa en estrategias moleculares que intentanbloquear la neovascularización tumoral y así detener la progresión de la masa neoplásica. Las células endoteliales suelen responder al estímulo estrogénico. La angiogénesis implica laproliferación del endotelio junto a la remodelación de la matriz extracelular, dondeparticipan, las metaloproteinasas (MMPs) y sus inhibidores (TIMPs). En el presente trabajose investigaron los posibles mecanismos antiangiogénicos del potente antiestrógenonafoxidina y el intrincado papel del TIMP-1 en la vascularización y progrésión tumoral. Seencontró que el tratamiento in vitro de células endoteliales humanas de vena umbilical (HUVEC) con dosis no citotóxicas de nafoxidina disminuye de manera dosis-dependiente laproliferación. Nafoxidina redujo también la adhesión, la capacidad de extensión sobre elsustrato y la migración de las células endoteliales, e indujo un aumento en la activación de la MMP-2 y en la secreción de TIMP-1. Además, inhibió significativamente la invasión y laformación de cordones endoteliales sobre Matrigel. La acción antiangiogénica de nafoxidinapodría asociarse a acciones indirectas, mediadas a través del aumento del TIMP-1, comotambién a efectos directos del antiestrógeno sobre las células HUVEC. Los cotratamientosin vitro con nafoxidina y el éster de forbol PMA indicaron que la acción antiangiogénicapodría estar relacionada con la inhibición de vías de señalización intracelular dependientes dela proteína quinasa C. El cotratamiento con el inhibidor de fosfodiesterasas IBMX y elderivado de CAMP dbcAMP sugirieron la participación de múltiples vías de señales en laacción antiangiogénica de nafoxidina. Otros ensayos in vitro con el inhibidor de fosfolipasa D n-butanol, el ionósforo A23187 y el bloqueante de canales de calcio verapamilo indicaronla importancia de estas vías de señales en la formación de capilares endoteliales. Finalmente,se exploraron in vivo los efectos de nafoxidina y TIMP-1, empleando un modelo singénicode carcinoma mamario en ratones BALB/c y un melanoma murino inoculado en hídridos C57BL/6j-CBA transgénicos que sobrexpresan TIMP-1 humano en hígado y lo vuelcan a lacirculación. Los datos obtenidos en animales ratifican La complejidad de los mecanismosregulatorios que operan in vivo durante la vascularización tumoral y diseminaciónmetastásica. Este trabajo aporta elementos útiles para el futuro diseño de ensayos clínicoscon nuevos agentes antiangiogénicos para el tratamiento del cáncer.
| Main Authors: | , |
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| Other Authors: | |
| Format: | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis biblioteca |
| Language: | spa |
| Published: |
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
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| Subjects: | ANGIOGENESIS, METASTASIS, TIMP-1, ANTIESTROGENOS, SEÑALIZACION, ANTIESTROGENS, CELL SIGNALLING, |
| Online Access: | https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3330_DeLorenzo http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=aextesis&d=tesis_n3330_DeLorenzo_oai |
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