Efecto de α-MSH sobre el deterioro cognitivo inducido por neuroinflamación asociada al consumo de una dieta rica en grasas
El consumo de alimentos con alto contenido de grasas saturadas conduce a una alta prevalencia de sobrepeso y obesidad. En Argentina más del 60% de la población adulta tiene exceso de peso, en una proporción de 36.3% de personas con sobrepeso y 25,3% con obesidad. Las dietas ricas en grasas saturadas (DRG) no sólo generan alteraciones metabólicas importantes, sino que pueden afectar al sistema nervioso central (SNC). Los resultados expuestos en el presente trabajo de tesis sustentan la hipótesis inicial en la cual se plantea que el consumo de una DRG, aún por periodos cortos de tiempo, sensibilizará al sistema inmunológico, el cual ante un estímulo débil responderá de manera exacerbada y se producirá neuroinflamación. Este contexto tiene un impacto negativo debido al incremento de mediadores inflamatorios y oxidativos que afectan la función cerebral. Una de las áreas más vulnerable es el hipocampo, por lo que se afectan procesos cognitivos. Por otra parte, α-MSH mediante su acción antiinflamatoria y neuroprotectora, podra revertir los efectos de la neuroinflamación inducida por la ingesta de una DRG. El objetivo de este trabajo de tesis fue evaluar el efecto del consumo de una DRG sobre la consolidación de una memoria de miedo contextual, dependiente de hipocampo, estableciendo los posibles mecanismos involucrados, así como el posible rol modulador de α-MSH. Los resultados obtenidos demostraron que el consumo de una DRG durante un período corto (cinco días), asociada a un desafío inmune débil (LPS, en una dosis baja), disminuyó la expresión de la memoria de miedo contextual. Con el fin de dilucidar los mecanismos subyacentes que inducen el deterioro cognitivo, se determinaron los efectos del consumo de la DRG más el desafío inmune en la plasticidad sináptica estructural, en el estado de estrés oxidativo y la reactividad de los astrocitos. En cuanto a los cambios en la plasticidad estructural de neuronas piramidales de hipocampo, se demostró que el deterioro cognitivo está relacionado con la disminución de la densidad total de espinas dendríticas a expensas de la disminución de espinas maduras y finas. El aumento de los mediadores inflamatorios en el SNC favorece el desbalance entre las reacciones oxidantes y antioxidantes, lo que lleva al incremento del estrés oxidativo. Los resultados obtenidos demostraron que la asociación entre DRG-LPS aumentó biomarcadores indirectos de estrés oxidativo, lo que también sugiere la activación de una respuesta neuroinflamatoria. Los astrocitos participan de la resolución de los procesos inflamatorios, tienen la capacidad de polarizarse a un estado de astrogliosis reactiva y en consecuencia experimentan cambios en la expresión de genes y en su morfología. La DRG asociada a LPS aumentó la proliferación de los astrocitos y la intensidad de GFAP en hipocampo, ambos marcadores indicativos de la polarización al estado de astrogliosis reactiva. Por otra parte, las melanocortinas, y principalmente α-MSH, ejercen potentes acciones antiinflamatorias en el SNC. En este estudio se determinó que la inyección de α-MSH en hipocampo dorsal revirtió la disminución de la expresión de la memoria de miedo contextual inducida por la ingesta de la DRG más el desafío inmune con LPS. Asimismo, se demostró que α-MSH también fue capaz de modificar la disminución de la densidad total de espinas, a expensas del aumento de ambos tipos de espinas, maduras y finas. También se determinó que el tratamiento con α-MSH fue capaz de disminuir los biomarcadores de estrés oxidativos que fueron elevados por el consumo de DRG asociado a LPS. Estos resultados sugieren que α-MSH podría estar ejerciendo su capacidad antioxidante a través de la activación de los MC4R expresados en los astrocitos. Sin embargo, no se observaron efectos significativos de α-MSH respecto a la reactividad astrocitaria. Los sistemas nanoparticulados pueden ser utilizados para atravesar la barrera hematoencefálica y mejorar la biodisponibilidad de fármacos en el tejido cerebral. Utilizamos un tratamiento con nanopartículas con NDP-α-MSH (análogo de α- MSH) para revertir la disminución en la expresión de la memoria de miedo contextual ocasionada por el consumo de una DRG, en el modelo experimental ya descripto y en animales alimentados con una DRG durante 8 semanas. Nuestros resultados demostraron que el tratamiento con nanopartículas con NDP-α-MSH revirtió la disminución en la expresión de la memoria de miedo contextual ocasionado por el consumo de DRG, en ambos modelos experimentales de ingesta de la dieta. Estos hallazgos prueban la eficacia del empleo de la nanoterapia, la cual demostró favorecer la llegada del NDP-α-MSH al hipocampo sin modificar su afinidad por su receptor MC4. Los resultados descriptos demostraron la acción neuroprotectora de α-MSH en un modelo de neuroinflamación inducido por el consumo de DRG, ya que fue capaz de revertir la disminución de la expresión de la memoria de miedo contextual. Este efecto neuroprotector se evidenció en la plasticidad sináptica estructural, el estrés oxidativo y posiblemente modulando la reactividad astrocitaria. El uso de la nanoterapia demostró ser eficiente para revertir el deterioro cognitivo y plantea el potencial desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
| Main Author: | |
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| Other Authors: | |
| Format: | Fil: Fil: Herrera, Lucia Guadalupe Ximena. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina. biblioteca |
| Language: | spa |
| Subjects: | Grasas, Alimentos, Neuroinflamación, Enfermedades del Sistema Nervioso, Neurobiología de la memoria, Miedo, Estrés oxidativo, Astrocitos, Hipocampo, Neuronas, Neurofarmacología, alfa-MSH, |
| Online Access: | http://hdl.handle.net/11086/547914 |
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